Ο Χρίστος Λιάπης για τη σχέση των μικροβίων του εντέρου με την Ψυχική Υγεία

O Χρίστος Λιάπης MD, MSc, PhD, Ψυχίατρος και Διδάκτωρ του Παν/μίου Αθηνών αρθρογραφεί επιστημονικά, σχετικά με τα “Μικρόβια του εντέρου στις νευρολογικές και ψυχιατρικές παθήσεις, την «Ψευδονευροδιαβίβαση» και την επικοινωνία του εντερικού μικροβιώματος με τα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου”. Το άρθρο, το οποίο ήδη δημοσιεύεται σε Ηλεκτρονικούς Ιστοτόπους και Ένθετα Υγείας των Αθηναϊκών Μέσων, αποτέλεσε τη βάση για την εισήγησή του, με τίτλο “Ψευδονευροδιαβιβαστές προκαρυωτικών κυττάρων”, στη Στρογγυλή Τράπεζα “Εντερικό Μικροβίωμα και Ψυχική Υγεία”, του 19ου Συνεδρίου της Ελληνικής Εταιρείας Μελέτης της Παχυσαρκίας, του Μεταβολισμού και των Διαταραχών Διατροφής (ΕΠΑΜΕΔΙ), το οποίο έλαβε χώρα το τριήμερο της 28ης Οκτωβρίου στην Ολυμπία.

“Τα μικρόβια του εντέρου στις νευρολογικές και ψυχιατρικές παθήσεις. «Ψευδονευροδιαβίβαση» και επικοινωνία του εντερικού μικροβιώματος με τα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου.”

Η ανάπτυξη ενός υγιούς και λειτουργικού εγκεφάλου εξαρτάται από «γεγονότα κλειδιά» που επισυμβαίνουν τόσο πριν, όσο και μετά τη γέννηση και τα οποία περιλαμβάνουν περιβαλλοντικά στοιχεία όπως είναι τα μοριακά σήματα εκ του εντέρου. Τα σήματα αυτά προέρχονται από το «μικροβίωμα» του εντέρου, δηλαδή από συμβιωτικά βακτήρια που επικίζουν τον πεπτικό σωλήνα όλων των ζώων και τα οποία ξεπερνούν σε αριθμό τα 10 τρισεκατομμύρια μονοκύτταρων μικροοργανισμών.
Το μικροβίωμα, λοιπόν, του εντέρου φαίνεται να παίζει σημαντικό ρόλο σε βασικές νευρογενετικές διαδικασιες, όπως ο σχηματισμός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού (δηλαδή ενός προστατευτικού δικτύου που παρεμβάλλεται ανάμεσα στα εγκεφαλικά κύτταρα και την κυκλοφορία του αίματος), η μυελίνωση (που διευκολύνει την αγωγή των νευρικών ερεθισμάτων και διαταράσσεται κατά μείζονα λόγο σε παθολογικές καταστάσεις όπως η Σκληρυνση κατά Πλάκας), η νευρογένεση και η ωρίμανση της μικρογλοίας (που παρέχει στήριξη και προστασία στους νευρώνες του εγκεφάλου).
Η αμφίδρομη επικοινωνία που προκύπτει από τα τελευταία ερευνητικά δεδομένα, μεταξύ εντέρου και εγκεφάλου γίνεται εμφανής σε ένα ευρύ πεδίο ψυχιατρικών διαταραχών, όπως οι Αγχώδεις διαταραχές, η Κατάθλιψη, οι Άνοιες, το Φάσμα των Αυτιστικών Διαταραχών (ASD) και η εν γένει ρύθμιση της συμπεριφοράς.
Τα ερευνητικά αυτά δεδομένα συγκλίνουν στην ύπαρξη μίας σαφούς βιολογικής τομής ανάμεσα στη νευροανάπτυξη και το εντερικό μικροβίωμα, με τα εντερικά βακτήρια να δρούν –ανάμεσα στα άλλα- και ως εσωτερικοί διαμεσολαβητές στην ανάπτυξη και τη λειτουργία του Νευρικού Συστήματος και στη διαμόρφωση της ισορροπίας ανάμεσα στην ψυχική νόσο και την ασθένεια. Αυτό επιτυγχάνεται μέσω δευτερογενών βακτηριακών μεταβολιτών, προδρόμων του μεταβολισμού, ανοσολογικών σημάτων, σημάτων του πνευμονογαστρικού νεύρου και συμμετοχής στην ενεργοποίηση του Άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση-Επινεφρίδια.
Μικροοργανισμοί του εντέρου και νευροανάπτυξη
Βλέπουμε, λοιπόν, πως οι μικροοργανισμοί του εντέρου ενέχονται σε βασικές αναπτυξιακές διαδικασίες, όπως ο σχηματισμός και η ακεραιότητα του Αιματοεγκεφαλικού Φραγμού (Braniste et al., 2014), η Νευρογένεση (Möhle et al., 2016; Ogbonnaya et al., 2015), η ωρίμανση και η διακλάδωση της νευρογλοίας (Erny et al., 2015; Matcovitch-Natan et al., 2016), η μυελίνωση (Gacias et al., 2016; Hoban et al., 2016) και η έκφραση νευροτροφινών (Bercik et al., 2011a, 2011b; Desbonnet et al., 2015), νευρομεταβιβαστών (Bercik et al., 2011a; O’Mahony et al., 2015) και των αντίστοιχων υποδοχέων τους. Με τον τρόπο αυτό, καθώς το έντερο αποτελεί τη μεγαλύτερη πύλη μας στον μοριακό κόσμο, πολλά συστατικά της δίαιτάς μας έχει προσδιορισθεί πως αλληλεπιδρούν άμεσα με τον αναπτυσσόμενο εγκέφαλό μας, προκαλώντας λειτουργικές αλλαγές στον ώριμο εγκέφαλο. (Chang et al., 2009; Zeisel, 2004). Έτσι, το εντερικό μικροβίωμα κατευθύνει και διευκολύνει αναπτυξιακές διαδικασίες στον εγκέφαλο, με μακροχρόνιο αντίκτυπο στην Υγεία μας.
Έρευνες τόσο σε ζωικά μοντέλα, όσο και σε ανθρώπους έχουν συνδέσει άρρηκτα τα βακτήρια του εντέρου με την ανάπτυξη και τη λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Η παρουσία συγκεκριμένων ανοσοκυττάρων απαιτεί την ύπαρξη του μικροβιώματος, ενώ έχουν ανακαλυφθεί συγκεκριμένα μικρόβια που είτε ενισχύουν είτε μετριάζουν ανοσολογικές διαταραχές όπως ο Σακζαρώδης Διαβήτης Τύπου Ι (ινσουλινοεξαρτώμενος), το Άσθμα και η Νόσος του Ευερέθιστου εντέρου. (Round and Mazmanian, 2009).
Αν, όμως, το εντερικό μικροβίωμα μπορεί να επηρεάσει τόσο πολύ το Ανοσοποιητικό σύστημα, γιατί να μην μπορεί ο αντίκτυπός του να φτάσει και στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα;
Η απάντηση στο ερώτημα αυτό έρχεται από τα ελεύθερα μικροβίων ποντίκια [τα λεγόμενα germ-free (GF) mice], τα οποία, αποστερημένα όλων των σχετικών μηχανισμών, επιδεικνύουν αυξημένες συμπεριφορές υψηλής ανάληψης ρίσκου και υπερδραστηριότητας, ενώ παρουσιάζουν και μαθησιακά και μνημονικά ελλείμματα (Clarke et al., 2013; Gareau et al., 2011; Heijtz et al., 2011; Neufeld et al., 2011). Τα GF, αυτά, ποντίκια παρουσιάζουν αλλαγές στην έκφραση του (5-HT1A) υποδοχέα της σεροτονίνης, στους νευροτροφικούς παράγοντες (όπως είναι ο BDNF), στις υπομονάδες του NMDA υποδοχέα στον ιππόκαμπο [ο οποίος είναι η περιοχή του εγκεφάλου που συνδέεται με τη μνήμη] (Bercik et al., 2011a; Heijtz et al., 2011; Sudo et al., 2004), στην ελαττωμένη λειτουργία του Αιματοεγκεφαλικού Φραγμού, καθώς και στην αυξημένη μυελίνωση στον προμετωπιαίο φλοιό.
Σχέση των μικροβίων του εντέρου με τις νόσους του Alzheimer και του Parkinson και με άλλες νευροψυχιατρικές διαταραχές.
Η μοριακή μίμηση [ξεγέλασμα] (“molecular mimicry”) μορίων του ξενιστή τα οποία είναι παρόντα στο μικροβίωμα μπορεί να πυροδοτήσει αυτοάνοσες απαντήσεις που οδηγούν σε νευροεκφύλιση. Άλλα μικροβιακά μόρια που μιμούνται δομές του ξενιστή έχει προταθεί πως διαδραματίζουν σημαντικό ρόλο στις ανοσολογικές απαντήσεις που διαμεσολαβούν την παθολογία των νόσων του Alzheimer και του Parkinson (Friedland, 2015; Hill and Lukiw, 2015).
Αναδεικνύοντας, ερευνητικά, τις πολυεπίπεδες συνδέσεις ανάμεσα στο εντερικό μικροβίωμα και τον εγκέφαλο, τόσο σε ανθρώπους, όσο και σε ζωικά μοντέλα, ξεδιπλώνουμε, ουσιαστικά μονοπάτια τόσο «μικροβιακά», όσο και του «ξενιστή» που ρυθμίζουν αυτές τις «συνδέσεις», μπορώντας, έτσι, να προσεγγίσουμε από καινούριους δρόμους συμπεριφορικές, ψυχιατρικές και νευροεκφυλιστικές διαταραχές όπως:
 Η Κατάθλιψη και το Άγχος (Foster and McVey Neufeld, 2013),
 Το Αυτιστικό Φάσμα (ASD) (Krajmalnik-Brown et al., 2015),
 Η Σχιζοφρένεια (Severance et al., 2014)
 Η Νόσος του Parkinson (PD)
 Η Νόσος του Alzheimer (AD) (Keshavarzian et al., 2015)
Ο ρόλος του μικροβιώματος στις ως άνω νευροψυχιατρικές παθήσεις υποστηρίζεται από τη Νευροτροφική Υπόθεση, βάσει της οποίας, όσες περισσότερες συνδέσεις κάνει ένας νευρώνας, τόσο περισσότερες πιθανότητες επιβίωσης (δηλαδή μη απόπτωσης) έχει, λόγω υψηλότερης συγκέντρωσης νευροτροφινών γύρω του(Oppenheim, 1989). Η νευρογένεση επηρεάζεται από την παρουσία μικροοργανισμών καθώς είναι αυξημένη, στην ουρά του ιπποκάμπου ενηλίκων GF ποντικών, σε σύγκριση με τα μη GF ποντίκια (Ogbonnaya et al., 2015). Σημειώνεται δε πως ο επικισμός των GF ποντικών κατά τον απογαλακτισμό τους δεν ανέστρεφε αυτόν τον φαινότυπο, αποδεικνύοντας πως μικροβιακά σήματα πολύ νωρίς στη ζωή, μειώνουν τους ρυθμούς νευρογένεσης στον ιππόκαμπο. Την ίδια στιγμή τα GF ποντίκια εμφανίζουν αυξημένο όγκο αμυγδαλοειδούς πυρήνα και ιπποκάμπου και διαφορές στη δενδριτική μορφολογία.
Εν τη απουσία εντερικών μικροοργανισμών, ο Αιματοεγκεφαλικός Φραγμός γίνεται περισσότερο διαπερατός από μακρομόρια, λόγω μειωμένης έκφρασης των πρωτεϊνών υψηλής σύνδεσης στο ενδοθήλιο των εγκεφαλικών αγγείων. Η διαπερατότητά του μειώνεται με τον εποικισμό των GF ζώων, ή με τη χορήγηση SCFA butyrate [Short Chained Fatty Acid] το οποίο παράγεται ως αποτέλεσμα της βακτηριακής ζύμωσης στο έντερο (Braniste et al., 2014)
Παρεμβαλλόμενα, λοιπόν, σε μονοπάτια που ρυθμίζουν τη νευρωνική διαφοροποίηση και επιβίωση, μέσω των νευροτροφινών και των υποδοχέων τους, τα μικρόβια του εντέρου μπορούν να επηρεάσουν τη μοίρα νευρώνων σε ποικίλες περιοχές του εγκεφάλου και συνεπακόλουθα τη νευροανάπτυξη και τη συνολική Υγεία.
Εντερικό Μικροβίωμα και Αντιβιοτικά
Ιδιαίτερα σημαντική είναι και η σχέση του μικροβιώματος με τη χορήγηση αντιβιοτικών, καθώς φαίνεται πως η περιγεννητική χορήγηση αντιβιοτικών μπορεί να επηρεάσει την υγεία του εμβρύου και την ανοσολογική του κατάσταση, τόσο σε ανθρώπους, όσο και σε ζωικά μοντέλα. (Russell et al., 2013; Stensballe et al., 2013), ενοχοποιούμενη για πρόκληση αγχωδών συμπεριφορών και ψυχοκινητικών ελλειμμάτων (Tochitani et al., 2016), καθώς και για μειωμένη κοινωνική συμπεριφορά. (Degroote et al., 2016).
Εντερικό Μικροβίωμα και μητρική δίαιτα
Παράλληλα, η μητρική δίαιτα μπορεί να αλλάξει τον μικροβιακό πληθυσμό και –συνεπακόλουθα- τη συμπεριφορά του νεογνού (Buffington et al., 2016). Υπάρχει συσχέτιση ανάμεσα στη μητρική παχυσαρκία και στη διάγνωση Διαταραχών του Αυτιστικού Φάσματος στα παιδιά (Krakowiak et al., 2012), ενώ μητρική δίαιτα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη, στα ποντίκια, συσχετίστηκε με νεογνά λιγότερο κοινωνικά και παρουσιάζοντα επαναλλαμβανόμενες, καταναγκαστικές συμπεριφορές. Tο κοινωνικό, όμως, έλλειμμα σε αυτά τα ποντίκια μπορούσε να αναστραφεί με τη χορήγηση του Lactobacillus reuteri, ο οποίος βρέθηκε να λείπει από το μικροβίωμα αυτών των μανάδων και των νεογνών τους (Buffington et al., 2016).
«Ψευδονευροδιαβίβαση» και «Μοριακοί Μιμητές» στο Πεπτικό και στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα
Όλα τα ανωτέρω, θα μπορούσαν να υποστηρίξουν την εισαγωγή του όρου «Ψευδονευροδιαβίβαση», ως επέκταση της «Κύτταρο προς Κύτταρο Επικοινωνίας των Βακτηρίων» (Cell to Cell Communication Bacteria), για να περιγράψουμε την επικοινωνία του εντερικού μικροβιώματος με τα νευρικά κύτταρα του εγκεφάλου. Αυτό έχει να μας αποκαλύψει πολλά για την προέλευση και την ενδοσυμβιωτική γένεση του συστήματος χημειοσημάτων των υψηλότερων ευκαρυωτών, μέσα από τη σύγκριση της δομικής και λειτουργικής οργάνωσης αυτών των πληροφοριακών συστημάτων και των στοιχείων τους, σε επίπεδο υποδοχέων, GTP-δεσμευουσών πρωτεϊνών (οι οποίες, εν συνεχεία ρυθμίζουν τους διαύλους ιόντων), ενζύμων της αδενυλικής κυκλάσης και πρωτεϊνικών κινασών.
Βλέπουμε, λοιπόν, πως τα ευκαρυωτικά συστήματα σημάτων επικοινωνίας (signaling systems) έχουν προκαρυωτικές ρίζες, όπως απεκάλυψε ένας σημαντικός αριθμός παρόμοιων χαρακτηριστικών που αποδεικνύουν την εξελικτική τους σχέση σε βακτήρια και ευκαρυώτες.
Υπό το πρίσμα, αυτό θα μπορούσαμε να μιλήσουμε για «Ψευδονευροδιαβιβαστές Προκαρυωτικών Κυττάρων», με τα συστήματα μετάδοσης σήματος στους μονοκύτταρους ευκαρυωτικούς οργανισμούς, βάσει των αρχιτεκτονικών και λειτουργικών τους ιδιοτήτων, να αναπαριστούν ένα μεταβατικό στάδιο στην εξέλιξη των συστημάτων χημειοσημάτων από τους προκαρυώτες, στους υψηλότερους ευκαρυώτες.
Συμπερασματικώς, θα μπορούσαμε να θεωρήσουμε ότι η παρουσία συγκεκριμένων εντερικών μικροβίων, στα πρώιμα στάδια ανάπτυξης, τα οποία παράγουν συγκεκριμένους «μοριακούς μιμητές» – «ψευδονευροδιαβιβαστές», δρα ως παράγων κινδύνου για συγκεκριμένες αυτοάνοσες και νευροεκφυλιστικές ασθένειες.
Με το εντερικό μικροβίωμα να παρακολουθεί τις διατροφικές αλλαγές της «Δυτικοποίησης» του τρόπου ζωής και διατροφής μας, καθώς και άλλους περιβαλλοντικούς παράγοντες που επιδρούν σε έναν πληθυσμό με αυξημένους δείκτες νευροεκφυλιστικών διαταραχών και αυξανόμενο προσδόκιμο επιβιώσεως, η εμβριθέστερη ανάλυση των σχέσεων ανάμεσα στη μικροβιακή χλωρίδα του εντέρου και σε συγκεκριμένες νευρολογικές και ψυχιατρικές παθήσεις, αποτελεί μια διαρκή πρόκληση τόσο για τη βασική έρευνα όσο και για την Κοινωνία.